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La identificación de una nueva variante del SARS-CoV-2 en Sudáfrica, caracterizada por un gran número de mutaciones (55 en todo el genoma, 32 en la proteína S o espícula) y el aumento vertiginoso de su incidencia relativa en esa población ha disparado una vez más las alertas a escala mundial. Varios países han cerrado el tráfico aéreo con Sudáfrica y hay expertos que indican que es “la variante más preocupante que hemos visto hasta la fecha”. La OMS la ha elevado a la categoría de “variante preocupante” y la ha designado con la letra griega “ómicron”.

Pero, con los datos disponibles, ¿podemos aceptar la pertinencia de estas afirmaciones?, ¿se basan en demostraciones o son conjeturas?, ¿cuándo podemos definir una nueva variante como de preocupación y qué consecuencias tiene eso sobre nuestra estrategia frente a la pandemia? Intentaré en los siguientes párrafos arrojar un poco de luz sobre estos temas.

La secuencia genómica de la variante ómicron (linaje B.1.1.529 en el sistema PANGO, o linaje 21K de NextStrain) muestra 55 mutaciones respecto al virus original de Wuhan, 32 de ellas situadas en la proteína S o espícula, la más importante por su papel en la infección de las células y la respuesta inmunitaria.

Muchas de esas mutaciones se han detectado previamente en variantes de preocupación (VOCs) o de interés (VOIs) del virus, como las mutaciones N501Y (presente en las VOCs alfa, beta y gamma), las T95I, T478K y G142D (todas en delta), o se ha demostrado su papel en la interacción con el receptor celular ACE2 (S477N, Q498R), o se encuentran en regiones de unión de algunos anticuerpos (G339D, S371L, S373P, S375F).

Esta acumulación de mutaciones con efectos conocidos ya es motivo de interés y preocupación, pero todavía se tienen que realizar los experimentos adecuados para demostrar sus efectos cuando se encuentran simultáneamente.

Los efectos de dos mutaciones no son siempre aditivos y las interacciones (epistasias en lenguaje técnico) pueden ser tanto en sentido positivo (aumentando el efecto de cada una) como negativo (disminuyéndolo).

Hasta que no dispongamos de resultados de laboratorio y de datos epidemiológicos y de vigilancia genómica que nos demuestren una mayor transmisibilidad o mayores posibilidades de escape frente a la respuesta inmunitaria no es razonable pasar de vigilancia a alerta o, menos aún, a alarma.

La razón esgrimida por la OMS para declararla como VOC es que puede estar asociada a un mayor riesgo de infección, si bien no hay todavía información pública que respalde esta afirmación.

Mutaciones detectadas en el genoma de la variante omicron comparado con el virus originario de Wuhan.

Vigilancia genómica sudafricana

Sin embargo, las señales de alerta se han disparado debido al rápido aumento de casos detectados en Sudáfrica con esta variante. No es extraño que una nueva variante se detecte en este país, uno de los que tiene mejor sistema de vigilancia genómica del SARS-CoV-2 y en el que, como en casi todos los países del continente africano, la vacunación no ha progresado de la misma forma.

Gracias a su vigilancia, rápidamente se obtuvo la secuencia del virus responsable de un brote de covid-19 observado en la provincia de Gauteng, en un momento con una incidencia acumulada muy baja de la infección (alrededor de 10 casos por 100 000 habitantes). En esas circunstancias, cualquier variante asociada a un brote alcanza rápidamente una alta frecuencia relativa, lo que puede indicar una mayor transmisibilidad pero también que crece donde apenas había nada.

Si la principal causa de alarma es la transmisibilidad, otras propiedades asociadas a mutaciones en la espícula no dejan mucho lugar a la tranquilidad, como hemos indicado previamente. De nuevo nos planteamos la pregunta de cómo surge un virus con tantas mutaciones. La respuesta no es definitiva, pero la principal sospecha es que ha evolucionado en un paciente con un sistema inmunitario debilitado infectado durante un periodo prolongado de tiempo, al cabo del cual se ha transmitido a otras personas en una cadena que nos es desconocida por ahora.

Detección de variantes con la mutación del 69/70 en la proteína S en muestras analizadas en Sudáfrica. El eje de ordenadas Y1 corresponde al número de pruebas (valores en rosa) y el Y2 a la proporción de pruebas con fallo en la detección del gen S, causado por esa mutación. El pico observable alrededor de junio 21 corresponde a la variante alfa, mientras que el aumento reciente se asigna a la variante omicron. Obsérvese la baja incidencia (bajo número de pruebas realizadas) en las últimas semanas. @tuliodna / Centre for Epidemic Response & innovation, South Africa

¿Qué podemos hacer frente a una nueva variante preocupante?

Por el momento, tenemos las mismas herramientas que contra las demás: vacunar, usar mascarillas, mantener distancias, ventilar los recintos cerrados, es decir, reducir al máximo la exposición y circulación del virus, aumentar la población inmunizada en todos los países del planeta, limitando las oportunidades de que aparezcan nuevas mutaciones en el virus.

Aunque pensábamos que tras la variante delta sería difícil que aparecieran variantes de preocupación, la variante ómicron nos ha vuelto a sorprender. Con independencia de que tenga o no las graves consecuencias que justifican su declaración como VOC, es evidente que la evolución del SARS-CoV-2 puede seguir deparando sorpresas. Cuanto antes reduzcamos esas posibilidades, mejor para todos.

 Fuente: Fernando González Candelas Catedrático de Genética. Responsable Unidad Mixta de Investigación "Infección y Salud Pública" FISABIO-Universitat de València I2SysBio. CIBER Epidemiología y Salud Publica, Universitat de València

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Los virus mutan constantemente, viven mutando. Una población de virus es una nube de mutantes, con pequeñas diferencias genéticas. Se han detectado ya varios miles de tipos de SARS-CoV-2. La mayoría no tiene efecto ni interés alguno.

¿El coronavirus muta poco o mucho? Mucho, pero depende de con quién se le compare.

El virus de la gripe y el VIH probablemente sean los campeones de la variabilidad. El primero tiene un genoma de ARN, y la enzima que lo copia es muy torpe e introduce muchos errores al hacerlo. Estos no se reparan con la misma eficacia que en los virus con genoma de ADN (cuya polimerasa es una enzima más precisa).

Además, el virus de la gripe está formado por entre 7 y 8 fragmentos de ARN, que pueden mezclarse o recombinar entre sí con frecuencia cuando coinciden varios virus en una misma célula. Este patógeno es propio de las aves, pero frecuenta otros muchos animales, que actúan como almacén y fuente de nuevas cepas. Todo esto hace que sea uno de los virus con mayor frecuencia de mutación y recombinación (en palabras técnicas, deriva y desviación antigénica).

Por su parte, el VIH también tiene genoma ARN, pero su replicación depende de una enzima viral, la retrotranscriptasa o transcriptasa inversa, que copia el genoma ARN en forma de ADN. Esta es todavía más torpe, y mete más mutaciones. Además, el VIH tiene dos copias idénticas de ARN, lo que también aumenta su capacidad de recombinación.

Comparado con estos dos campeones, los coronavirus mutan poco. Pero mutan, claro. También son virus de ARN y también tienen una polimerasa torpe, pero su genoma es solo un fragmento de ARN muy grande de unos 30 000 pares de bases.

Como no pueden permitirse muchos errores, tienen una enzima cuya función es reparar los que comete la polimerasa al hacer copias del genoma. Esta menor frecuencia de mutación y recombinación nos permite hablar de “variantes genéticas”.

Algunos han calculado que esa frecuencia de mutación es de dos mutaciones al mes, lo que supone que las variantes que ahora circulan pueden haber acumulado unas 26 mutaciones respecto a la secuencia original del primer aislamiento de Wuhan. Hasta ahora se han descrito miles, la mayoría sin ningún efecto en el virus.

Cuando hablamos de mutaciones nos referimos al genoma de ARN o ADN. Lo que muta son los ácidos nucleicos, no las proteínas, aunque esto se manifieste en forma de cambio en estas.

Tomemos la famosa mutación en la proteína S del coronavirus llamada N501Y. ¿Qué significa? Los números hacen referencia al número del aminoácido en la proteína, y las siglas al tipo de aminoácido. En este caso concreto, ha habido una mutación en el gen que codifica (que lleva la información) para la proteína S, de forma que hay un cambio en el aminoácido 501 de la proteína, y se sustituye el aminoácido Asparragina (N) por la Tirosina (Y): N501Y.

A la caza de mutaciones y variantes

Desde febrero del año pasado se secuencian genomas de SARS-CoV-2. Esto ha permitido seguir la evolución a tiempo real del virus y la aparición de nuevos mutantes. Hay ya más de 260 000 secuencias disponibles en las bases de datos. Estas provienen de otros tantos aislamientos obtenidos de muestras humanas desde febrero del año pasado hasta el momento actual. Aunque los cambios de nucleótidos son la primera fuente de variación genética del SARS-CoV-2, también se han detectado inserciones, deleciones e incluso recombinaciones.

Estos análisis de las mutaciones permiten hacer filogenias (relaciones de parentesco) que pueden emplearse para:

• Hacer estimaciones temporales (cuándo surgen nuevas variantes).
• Caracterizar cómo se extiende geográficamente el virus.
• Reconstruir la dinámica epidemiológica dentro de una región.
• Analizar cómo se adapta a lo largo del tiempo.

El análisis de las secuencias del SARS-CoV-2 no tiene precedentes. En la base de datos GISAID (Global Initiative on Sharing Avian Influenza Data) hay más de 700 000 datos de secuencias compartidas. Es la primera vez que se está siguiente a tiempo real la evolución de un virus pandémico.

Lo que interesa es estudiar qué mutaciones van apareciendo en el genoma de SARS-CoV-2 a lo largo del tiempo y qué efecto pueden tener. Las variantes acumulan varias de ellas. El término cepa se reserva a variantes con cambios importantes (antigenicidad, transmisibilidad, virulencia) y de momento no se utiliza con el coronavirus.

Variantes de interés y preocupación

De todas las mutaciones las que más preocupan son las que afectan al gen que codifica para la proteína S. Esta interacciona con el receptor celular ACE2 (la puerta de entrada a la célula), lo que podría afectar a su transmisibilidad.

Además, al ser la proteína más expuesta es también la más antigénica, sobre la que actúan los anticuerpos. La mayoría de las vacunas la utilizan como estrategia para activar el sistema inmune. Interesa, por tanto, controlar el número de mutaciones que se van acumulando y el gen concreto al que afectan.

Las mutaciones más relevantes en estos momentos son N501Y y E484K, en el gen de la proteína S. Están presentes en varias de las variantes genéticas y el hecho de que estén apareciendo de manera independiente en varios grupos o linajes sugiere que confieren una ventaja adaptativa al virus.

Las mutaciones y, por tanto, las nuevas variantes irán a pareciendo de forma espontánea en cualquier lugar y en cualquier momento. Nos vamos a encontrar muchas. Así se van construyendo los árboles filogenéticos que muestran cómo evoluciona el genoma del virus y se diferencia en distintos grupos o linajes.

Al estudiar las variantes distinguimos lo que se denomina Variante de Interés (VOI) de Variante Preocupante o de Importancia (VOC).

Una variante de interés tiene mutaciones que conducen a cambios de aminoácidos asociados con sospechas de implicaciones fenotípicas. Además, ha sido identificada como causante de transmisión comunitaria o detectada en varios países.

Una variante de interés pasaría a ser preocupante si se demuestra que, además, está asociada con un aumento de la transmisibilidad o virulencia, un cambio en la presentación clínica de la enfermedad o una disminución de la eficacia de las medidas sociales y de salud pública, vacunas y tratamientos incluidos.

En los últimos meses se han ido encontrado nuevas variantes que preocupan porque son más infectivas, es decir, que una persona necesita inhalar menos virus para infectarse. Otras son más transmisibles, que significa que aumentan la cantidad de virus que desprende una persona. Otras parecen tener más facilidad para evadir los anticuerpos del sistema inmune.

Las variantes que podríamos clasificar de preocupantes en este momento son la británica (B.1.1.7), la brasileña (P.1), y la sudafricana (B.1.351).

Mutación del SARS-CoV2: variantes que preocupan actualmente. European Centre for Disease Prevention and Control

Las variantes surgen en cualquier momento y en cualquier lugar. Detectarlas depende de nuestra capacidad de buscarlas y encontrarlas por secuenciación. Como era de esperar, desde hace unas semanas se han ido describiendo otras variantes de interés por distintas partes del planeta.

Así, se habla de la variante B.1.429/427 de California, que parece que es algo más transmisible pero no hay datos, de momento, que la asocien con una mayor virulencia y escape inmune. La B.1.526 de Nueva York, también quizá más transmisible y que preocupa porque ha aparecido en un área donde había un alto nivel de inmunidad (esa ciudad fue uno de los focos de la pandemia en EE. UU. la primavera pasada). Todavía hay más, como la P.2 (brasileña de Río de Janeiro), B.1.525 (o nigeriana), VOC 202102/02 (muy similar a la británica), C.16 (de Portugal) y A.23.1 (detectada en Reino Unido).

Mutaciones en el gen S de algunas de las variantes del SARS-CoV-2.

¿Qué se vigila en una nueva variante?

1. El número de mutaciones (si tiene muchas) y dónde las tiene.
2. Si aumenta rápidamente su frecuencia entre la población.
3. Si presenta las mismas mutaciones que otras variantes, lo que puede sugerir, como hemos comentado, un fenómeno de evolución convergente y ventaja adaptativa.
4. Si se extiende en áreas donde ya hay un alto nivel de inmunidad contra el SARS-CoV-2 (porque haya habido un alto nivel de infección natural o alta cobertura vacunal).

Solo la vigilancia y la investigación demostrarán si estas nuevas variantes pasan a la siguiente categoría de variantes de preocupación. Hacen falta evidencias científicas que demuestren qué efecto pueden tener estas nuevas variantes en la infectividad, transmisibilidad y evasión del sistema inmune.

Un término que han acuñado en inglés es el de “scariants”, que podríamos traducir como “variante terrorífica”, y hace referencia a esas variantes de las que en realidad todavía tenemos muy pocos datos experimentales y sabemos muy poco, pero que son noticia en la prensa y alarman sugiriendo que van a suponer volver al inicio de la pandemia.

¿Podría ocurrir? No lo sabemos, pero normalmente transmisibilidad y letalidad no suelen evolucionar a la vez. Recordemos que el virus, independientemente del tipo de variante, ya es muy contagioso y peligroso y las medidas que tenemos que tomar contra las nuevas variantes son las mismas que contra el virus nativo: evitar contagios y vacunar.

El efecto que puedan tener las variantes en el desarrollo de la pandemia todavía es incierto, estamos en un momento delicado de incertidumbre. Es pronto todavía para saber cómo podrían influir en la efectividad de las vacunas, aunque haya datos sobre que los anticuerpos de personas vacunadas reaccionen algo menos con algunas de estas variantes.

Hay que tener en cuenta que las vacunas no solo inducen anticuerpos neutralizantes, sino que además activan la inmunidad celular, que en el caso de los coronavirus juega un papel más importante que los anticuerpos. Una prepublicación pendiente de revisión por pares muestra que la respuesta inmune celular (dependiente de linfocitos T CD4 y CD8) de personas que han pasado la covid-19 o han sido vacunadas con las vacunas de ARNm no se ve afectada por las nuevas variantes del SARS-CoV-2.

De momento, dediquemos el tiempo a secuenciar e investigar y a evitar que se extienda el virus. Cuanta más gente infectada haya, más virus habrá en el ambiente y más posibilidad de que surjan nuevas variantes. Por eso hay que vacunar, vacunar y vacunar.

Una versión de este artículo fue publicada en el blog del autor, MicroBIO.

Fuente: Por:Ignacio López-Goñi

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A pesar de que la pandemia está evolucionando positivamente y la campaña de vacunación hace presagiar que los oscuros tiempos vividos no van a volver, seguimos inmersos en un aluvión de profecías apocalípticas a cuenta de las variantes y sus supuestos efectos devastadores.

No tengo claro si poner algo de luz desde un prisma científico sobre este tema es una batalla perdida. Sin embargo, es importante poner en su sitio el posible impacto de las variantes y resaltar que, más allá del alcance que puedan tener, el daño que se está haciendo al sector sanitario puede ser irreparable.

Que los virus mutan y generan variantes es un hecho conocido. Afortunadamente, los coronavirus tienen una capacidad de mutación muy limitada pero, a pesar de ello, se sigue dramatizando pertinazmente con las variantes. Estos análisis cometen tres errores u olvidos muy groseros:

1. Obviar el carácter policlonal de la respuesta inmunitaria.
2. Considerar a los anticuerpos como eje central de la respuesta inmunitaria.
3. Olvidar que las variantes tienen que ser viables.

El sistema inmunitario no reconoce un virus, en este caso el SARS-CoV-2. Reconoce independientemente muchos pequeños fragmentos de él (epítopos). Esto implica que un virus no genera una respuesta inmunitaria, sino que genera muchas respuestas paralelas que atacan al virus por diferentes frentes.

Por ello, y aunque cambie algún epítopo, esto solo afecta a alguna de esas respuestas paralelas: el resto se mantienen activas. Es decir, aunque el virus proteja algún flanco (mutación) siguen muchos abiertos contra los que el sistema inmunitario seguirá centrando su ataque.

La respuesta inmunitaria es dinámica y se adapta a los cambios de virus. Los anticuerpos solo son unos proyectiles que usa el sistema inmunitario, pero los dirigen los linfocitos T CD4+ (también llamados cooperadores o colaboradores, por la tarea que desempeñan). Esto quiere decir que, si hay cambios en el virus, la respuesta inmunitaria se puede reconducir.

Las células T CD4+ reconocen epítopos en el virus y los guardan en la memoria. Solo en la proteína S han sido identificados 23 epítopos de T CD4+. Es decir, para que el virus deje de ser reconocido por estos linfocitos tendría que cambiar esos 23 epítopos (unos 300 aminoácidos de los cerca de 1 300 que componen la proteína S).

Las células B, productoras de anticuerpos, rastrean la superficie del virus buscando el punto frente al cual puede producir anticuerpos, pero no tienen capacidad para producirlos por sí mismas. Solo lo hacen si las T CD4+ activadas por alguno de esos 23 epítopos (superficiales o internos) les autorizan para ello.

En otras palabras, las B son los artilleros, pero no tienen capacidad para reconocer al enemigo, por lo que solo lo hacen si lo autorizan las T CD4+. Estas son los oficiales (habría líneas 23 distintas) con capacidad de reconocer al invasor. El atacante puede cambiar algunas cosas de su aspecto, pero, o las cambia todas o seguirá siendo reconocido y atacado, porque las T CD4+ reconocerán algunos de los 23 puntos que permanecen intactos y reclutarán a las B, capaces de producir anticuerpos frente al epítopo o flanco cambiado.

Esto puede hacer la respuesta algo más lenta, pero mucho más rápida que si no conociéramos al enemigo. Por ello se habla de una relativa pérdida de eficiencia de vacunas, pero nunca de hacerlas ineficaces.

Las variantes deben ser viables

El error más grosero consiste en obviar el alcance que esos cambios pueden tener en la viabilidad del virus. La infección de nuestras células por SARS-CoV-2 se basa en la complementariedad de la proteína S con ACE2. La proteína S actúa como una llave que abre la célula por su cerradura (ACE2).

Cuando hacemos una copia de una llave y no ajusta bien, limamos los dientes y vamos mejorando su complementariedad con la cerradura. Pero estos cambios han de ser limitados, porque si hacemos demasiados la llave pierde complementariedad y resulta inservible. Lo mismo ocurre con el virus. Pueden producirse cambios en S, pero para escapar de la respuesta inmunitaria necesitaría tantos cambios que perdería la complementariedad con ACE2 y, por tanto, su viabilidad.

El tema de las variantes y la evolución del SARS-CoV-2 se está abordando con demasiada ligereza, lo que puede producir un daño irreparable al sector sanitario. El persistente pregón apocalíptico sobre cada variante hace que, para gran parte de la población, estos anuncios ya sean motivo de chanza y carentes de credibilidad.

Esta situación nos recuerda la fábula de El pastor mentiroso de Esopo, que cuenta la historia de un pastor que, para burlarse del resto, avisaba continuamente de la inminente llegada de un lobo sin que esto fuera cierto. El resultado fue que, cuando de verdad llegó el depredador, nadie le creyó y se perdieron los rebaños.

Con las variantes está ocurriendo exactamente lo mismo. El pertinaz pregón sobre la devastación que va a producir cada variante sin que, como es previsible, se traduzca en hechos reales, determina que ya no se dé credibilidad a estas proclamas.

En términos de audiencia esta estrategia ha sido un éxito, pero la pérdida de credibilidad puede ser irremediable. El colectivo sanitario no puede estar representado por showmen y advenedizos aficionados a este tipo de afirmaciones sin que nadie ponga coto a ello. En el caso de la covid-19 no va a ser un problema real, pero esta imagen quedará en la retina de la población. Para hacer frente a otros peligros sanitarios habrá que tener que lidiar, además, con la incredulidad de la gente.

Fuente:  Rafael Toledo Navarro. Catedrático de Parasitología, Universitat de València